??心血管系統疾病主要包括高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、腦卒中等，是嚴重威脅人類健康和導致死亡的重要原因。目前臨床上常規使用的抗凝藥、抗血小板藥、降脂藥、血管擴張藥等普遍存在個體差異。隨著藥物基因組學研究的深入，開展與藥物療效相關的基因多態性檢測，可以為臨床選擇合適的藥物種類及藥物劑量提供遺傳證據，能極大地提高心血管藥物使用的安全有效性。
??一、阿司匹林
??雖然阿司匹林被廣泛應用于抗血小板治療，但是部分患者在服用常規劑量的阿司匹林后不能達到預期臨床效果，這種現象被稱為阿司匹林抵抗(aspirin resistance, AR)。
??1．COX－1基因多態性：
??阿司匹林是非選擇性的COX酶抑制劑，突變COX－1單體型CGCGCC顯著增加了阿司匹林抵抗的發病風險[1]。但是Kranzhofer等[2]通過研究認為阿司匹林抵抗與COX1/2基因多態性無關。
??2．血小板糖蛋白(GPⅡb/Ⅲa)基因多態性：
??血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合體(GPⅡb/Ⅲa)是纖維蛋白原的受體，PLA2等位基因可以增加急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome ACS)的風險，并且攜帶該等位基因的患者對于阿司匹林療效不佳，存在阿司匹林抵抗現象[3]。
??二、氯吡格雷
??大量的研究和長期的臨床實踐表明氯吡格雷聯合阿司匹林在ACS尤其是行PCI術患者中具有顯著的抗栓治療作用[4]。
??1．CYP2C19基因多態性：
??CYP2C19基因的突變位點有很多，已經發現36個。東方人突變攜帶者中，99%以上是屬于*2、*3類型[5]。根據CYP2C19基因型的不同可將人群分為快代謝(*1/*1)，中等代謝(*1/*2，*1/*3)，慢代謝(*2/*2，*2/*3，*3/*3)，他們在中國人中的頻率分別為42.4%、43.4%和14.2%[6]。
??2．CYP2C19基因多態性在氯吡格雷治療中的影響：
??Sibbing等[7]對2 485例冠狀動脈支架置入的患者研究發現：至少攜帶一個*2等位基因的患者發生支架內血栓的概率明顯高于野生型(1.5% vs. 0.4%, HR＝3.81, 95%CI 1.45～10.02，P＝0.006)，同時發現CYP2C19* 2 /* 2慢代謝型發生支架內血栓的概率最高(2.1%, P＝0.002)。攜帶一個以上CYP2C19*2等位基因的患者與不良臨床預后有相關性，更容易出現氯吡格雷抵抗[8]。Spokoyny等[9]通過研究后發現，慢代謝和中間代謝心腦血管疾病患者在服用氯吡格雷時有復發心腦血管事件的風險。
??3．CYP2C19基因型檢測對臨床用藥的指導意義：
??(1) CYP2C19*2和CYP2C19*3攜帶者需要增加氯吡格雷劑量，以增強抗血小板效果；(2)換用其他新型抗血小板藥物，如替格瑞洛；(3)選擇在雙聯抗血小板治療基礎上加用西洛他唑。
??三、華法林
??隨著遺傳藥理學和藥物基因組學的發展，人們逐漸認識到遺傳因素是導致華法林個體劑量差異主要的原因。目前已知與華法林藥動學和藥效學相關基因達30余種[9]，其中維生素K環氧化物還原酶復合體亞單位1(Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)和細胞色素P450 2C9(Cytochrome P450 2C9，CYP2C9)基因多態性是華法林個體劑量差異的主要影響因素，分別解釋約37%和6%的劑量差異[10,11]。
??1．CYP2C9基因多態性：
??CYP2C9基因存在野生型CYP2C9*1和突變型CYP2C9*2～CYP2C9*13[12]，其中與華法林代謝最密切的突變型為CYP2C9*2和CYP2C9*3，這2個位點的突變導致CYP2C9活性降低。常規劑量(5 mg/d)給藥會造成華法林血藥濃度長時間維持在較高水平，導致患者出血風險增加。
??2．VKORC1基因多態性：
??華法林通過特異性抑制VKORC1，阻斷凝血因子的活化而發揮抗凝作用。VKORC1在其啟動子區存在－1639G>A位點多態性。Yang等[13]研究發現攜帶VKORC1－1639G等位基因患者華法林日均劑量增加61%。
??3．基于CYP2C9和VKORC1基因型的華法林給藥模型：
??研究顯示，基于CYP2C9和VKORC1以及一些非遺傳因素構建的藥物基因組學模型，可解釋約40%～60%華法林劑量差異[14]，大大優化了華法林抗凝治療方案。國際華法林藥物基因組聯合會(International warfarin pharmaeogenetics consortium，IWPC)收集了5 700例來自4大洲9個國家的21個研究機構使用華法林達到穩定臨床療效的患者信息，并建立數據庫。
??四、硝酸甘油
??硝酸甘油是治療心絞痛的急用藥物，其能夠進入血管平滑肌細胞，在膜上或膜附近經過線粒體ALDH2的代謝，形成一氧化氮(NO)，NO通過鳥苷酸環化酶促使鈣離子進入肌漿網和細胞外，造成血管平滑肌擴張，從而緩解心臟缺血癥狀。
??乙醛脫氫酶2(acetaldehyde dehydrogenase 2, ALDH2)是19種ALDH同工酶之一，可以保護心臟免受氧化壓力的破壞。過表達ALDH2基因消除醛類的毒性對人體是有利的，急性與慢性心血管疾病的發生均減少[15]。流行病學研究也證實，攜帶ALDH2基因點突變(ALDH2*2)的個體對心臟疾病更易感[16]。
??值得一提的是，近幾年研究顯示ALDH2能夠改善心力衰竭的預后[17]、保護心肌缺血再灌注損傷[18]，基因突變后造成酶活性下降，增加冠心病(CAD)和心肌梗死(MI)的風險(CAD：OR＝1.28, 95% CI: 1.10～1.48，P＝0.001; MI：OR＝1.58, 95% CI: 1.15～2.19，P＝0.005)[19]。
??五、他汀類降脂藥
??他汀類藥物是3－羥基－3－甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑，主要對膽固醇生物合成過程中的限速酶HMG－CoA起到抑制作用，減少細胞內游離膽固醇，降低血清中總膽固醇和低密度脂蛋白水平，廣泛應用于心血管疾病的治療
??(一)載脂蛋白E(ApoE)
??載脂蛋白E(Apolipoprotein E，ApoE)在脂質代謝中發揮重要作用。編碼ApoE的基因有3個等位基因，分別為E2、E3和E4，并由此產生6種基因型：3種純合子(ApoE2/2，ApoE3/3，ApoE4/4)和3種雜合子(ApoE2/3，ApoE2/4，ApoE3/4)。基因型為ApoE3/E3的高血脂癥患者在服用氟伐他汀治療后TC(總膽固醇)、LDL－C(低密度脂蛋白膽固醇)分別降低20.4%和28.7%；而ApoE3/E4及ApoE4/E4患者TC、LDL－C分別降低15.4%和22.7%[20]。
??(二)有機陰離子轉運體1B1(SLCO1B1)
??有機陰離子轉運多肽(organic anion－transporting polypeptides，OATPs)是重要的膜轉運蛋白家族，主要功能是對多種內源性和外源性物質進行跨膜轉運，OATP1B1是其中一種重要的肝特異性轉運體，由SLCO1B1基因編碼。SLCO1B1基因存在許多SNP位點，其中388A>G(Asn>Asp)和521T>C(Val>Ala)能夠對蛋白功能產生較大的影響。
??Ghatak等[21]認為SLCO1B1基因、細胞色素P450酶系統相關的基因會影響他汀類藥物的吸收、代謝，導致不同個體間藥物濃度存在較大的差別，因此支持他汀類藥物致橫紋肌溶解毒性肌病的基因影響理論。
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