小分子靶向藥物是肺癌治療史上的里程碑事件，但其無可避免的原發(fā)性和繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，成為進一步提高靶向藥物療效的瓶頸。2013 年 3 月 8~9 日，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會和中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學專業(yè)委員會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）聯(lián)合主辦了第十屆“中國肺癌高峰共識會”，最終形成了非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向藥物耐藥處理共識[1]。近兩年新的研究不斷出現(xiàn)，對這一共識有了新的更新。
共識一：EGFR 突變型肺癌，建議檢測 BIM
治療前應檢測 EGFR 突變型肺癌的 BIM 以判斷是否出現(xiàn)原發(fā)性耐藥。BIM 是 BCL-2 蛋白家族成員，是活性最強的促凋亡蛋白之一。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通過 BIM 上調引起帶有 EGFR 突變的肺癌細胞的凋亡. 其中編碼的 BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被稱為唯一的促凋亡蛋白。東亞人群中 BIM 基因的 2 號內含子存在缺失多態(tài)性。導致這一人群表達的是缺乏促凋亡活性的 BIM 亞型（BH3 缺失），從而引起對 EGFR TKI 的原發(fā)耐藥或削弱 TKI 的臨床療效。上海市肺科醫(yī)院研究發(fā)現(xiàn)，12.8%（45/352）的患者缺乏 BIM 的多態(tài)性，并且其對 EGFR 的 ORR 為 25%，PFS 4.7m，多因素分析顯示，BIM 多態(tài)性的缺失是 EGFR 突變者預后差的一個獨立預后因子[2]。韓國的團隊也報道原發(fā)性耐藥患者中有 19% 的患者具有 BIM 多態(tài)性[3]。Wu 等的研究顯示，樁蛋白介導細胞內信號調節(jié)激酶 ERK 活化，可通過 BIM 的 69 位絲氨酸和 Mcl-1 的位蘇氨酸磷酸化從而調節(jié)蛋白的穩(wěn)定性，下調 BCL-2 的表達和上升 Mcl-1，從而克服 EGFR的耐藥性[4]。
共識二：根據(jù)分子標志物的個體化管理策略：對 EGFR TKI 耐藥的突變型肺癌，建議再活檢明確耐藥的具體機制
Camidge 將 EGFR TKI 耐藥分為 4 類，包括：①出現(xiàn)耐藥突變，如 T790M 突變；②旁路激活，如 c-MET 擴增；③表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間葉細胞轉化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信號通路激活，如 BIM 的多態(tài)性導EGFR-TKI 的原發(fā)耐藥，通過 MAPK1 擴增直接激活下游增殖信號通路產生 EGFR-TKI 的獲得性耐藥[5]。
50% 的耐藥機制是 EGFR20 號外顯子第 790 位點上的蘇氨酸為蛋氨酸所取代（T790M），從而改變了 ATP 的親和性，導致 EGFR TKI 不能有效阻斷信號通路而產生耐藥。也有一些研究支持T790M 突變具有選擇性，經 TKI 治療敏感的克隆被殺滅，而含有 T790M 突變的耐藥克隆得以保留下來產生耐藥。5%~20% 的 EGFR TKI 耐藥是由 C-Met 所引起，C-Met 擴增的耐藥機制為C-Met 與 ErbB3 結合，繞過 EGFR 激活下游 PIK3/AKT 介導的信號通路，促使腫瘤細胞增殖，抑制凋亡[6]。另外 K-ras 基因突變和 BRAF 基因突變及細胞類型的轉變、HER-2 突變等均是耐藥的機制。針對再活檢所檢測到的明確耐藥靶點，可根據(jù)靶點再進行治療。
AZD9291 是第三代口服、不可逆的選擇性 EGFR 突變抑制劑。今年于 NEJ 發(fā)表的文章顯示，共 253 例入組患者中，31 例患者參加了劑量爬坡實驗，222 例參加了擴展實驗，其中 127 個可評價療效的 T790M 陽性患者中，RR 為 61%，中位 PFS9.6m。該研究提示 AZD9291 對 EGFR-TKI 耐藥的患者（合并敏感性突變和 T790M 突變）非常有效，FDA 授予該藥有突破性進展，可作為一代 TKI 藥物耐藥后治療策略，估計可有 50% 以上的 EGFR-TKI 耐藥患者受益[7]。另一種第三代的藥物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入組患者中，T790M 陽性的患者 ORR 為59%（95%CI 45~73）[8]。
INC280 是一種高選擇性口服小分子 Met 抑制劑，2014 年的 ASCO 會議顯示入組的 41 名患者中，有 6 名出現(xiàn)了局部緩解，其中 3 名在 400mg BID 組，5 名在入組前接受過 EGFRTKI 藥物的治療，目前相關的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究均在進行中。Crizotinib 的作用靶點有 EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。最近吳一龍教授的團隊研究顯示，11 例 c-MET 過表達的 EGFR 繼發(fā)性耐藥的患者接受了Crizotinib 聯(lián)合 EGFR-TKI 治療，RR 率為 45.5%，SD 率 54.4%。提示其過表達的 c-MET 的患者接受 Crizotinib 聯(lián)合治療是個不錯的策略[9]。Cabozantinib 聯(lián)合厄洛替尼也在進行相似的研究。
共識三：區(qū)分患者不同的進展方式予以不同治療方式
如出現(xiàn)局部進展，有增大或出現(xiàn) 1~2 處新的非靶病灶，沒有癥狀或癥狀沒有變化，可認為屬于
癌基因成癮，此階段停藥可能會出現(xiàn)疾病暴發(fā)進展，因此可以繼續(xù)靶向治療聯(lián)合局部治療，美國Colorado 大學將適合局部治療的情況歸納為：適合全腦放療或腦立體反射或手術切除的沒有腦膜轉移的顱內進展；顱外≤4 個病灶、同時適于體部立體放射或常規(guī)分割放射或外科切除的進展[10]。如出現(xiàn)廣泛進展，則可以根據(jù) IMPRESS 研究的結果，一線耐藥進展后不再給予 TKI，而是單用化療。
IMPRESS 研究是第一項且唯一一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期全球多中心臨床試驗，結果在 2014 年的 ESMO 會議發(fā)表，71 個中心共入組 265 例一線吉非替尼治療后進展的 EGFR+ 的局部晚期/ 轉移性 NSCLC 患者，隨機接受培美曲塞/ 順鉑兩藥化療聯(lián)合吉非替尼或安慰劑。吉非替尼治療組對比對照組 PFS 并無顯著改善（HR 0.86，95%CI 0.65~1.13，P=0.273）；中位 PFS 均為 5.4 個月。OS 數(shù)據(jù)暫不成熟（33% 患者死亡），初步結果顯示對照組較吉非替尼治療組具有更好 OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，P=0.029）[11]。雖然這項研究的結果是陰性的，但臨床意義不容忽視，雙藥化療應繼續(xù)作為一線吉非替尼耐藥后疾病進展患者的標準治療。這一結果將幫助醫(yī)生的日常臨床實踐。但是這項研究設計時并未考慮到 EGFR-TKI 獲得性耐藥的機制及 EGFR-TKI 治療后復雜的進展模式，例如是緩慢進展、局部進展還是廣泛進展等，另一個可能存在的不足之處在于進展后選擇了雙藥化療聯(lián)合靶向藥物，導致聯(lián)合治療組較單用化療組胃腸道毒性反應發(fā)生率更高。EGFR-TKI 獲得性耐藥后的 NSCLC 不是單一疾病，而是多種多樣，采用相同的治療方法進行處理顯然是不合適的。
共識四：根據(jù)臨床表現(xiàn)的治療管理策略
ASPIRATION 試驗中，EGFR 突變的肺癌患者應用厄洛替尼進行治療，第一個無疾病進展生存（PFS）的節(jié)點是由 RECIST 標準來定義的。第二個 PFS 的節(jié)點是由醫(yī)生來決定停止藥物來定義的。共納入了 207 名患者，其中 93 例最終還是在進展后繼續(xù)進行了治療。這部分患者第一個PFS 節(jié)點的中位數(shù)為 11 個月；第二個 PFS 節(jié)點為 14.1 個月，意味著如果患者在進展后繼續(xù)服用TKI 的話，無疾病進展生存有 3.1 個月的獲益[12]。這是一個非常具有個性化的決定，許多緩慢、無痛、無癥狀的疾病進展的患者可以繼續(xù)應用最初的藥物，在臨床醫(yī)生感覺繼續(xù)維持不會獲益時再改變治療方案。改變治療方案時，要在對藥物的耐受性和患者是否有癥狀的基礎上進行的個性化選擇。
小結
2014 年，Sacher 發(fā)表文章指出在患者出現(xiàn) EGFR 耐藥后，考慮疾病進展特點以及是否參與靶向治療臨床試驗的步驟方法：①是否是具有臨床意義的進展？如有進展為惰性和無癥狀性進展，可以繼續(xù)使用 TKI，并且監(jiān)測療效失敗的臨床證據(jù)；②進展是否為局限性？如果是腦部病灶或者局限性的臨床表現(xiàn)的進展可以繼續(xù)使用 TKI 聯(lián)合姑息性放療；③是否可進行再活檢？可考慮進行再活檢明確耐藥機制，如細胞類型的轉換或者 T790M 突變；④是否可以參加臨床研究？強烈推薦參加；⑤化療聯(lián)合 TKI 或者單用化療[13]。但是，同一患者可能存在多種耐藥機制，由于腫瘤的異質性，EGFR T790M 和 MET 在不同轉移部位表現(xiàn)也不同；重復組織活檢的挑戰(zhàn)：克服耐藥的治療策略不一定對所有耐藥患者均有效；如何無創(chuàng)而動態(tài)精準的識別患者的耐藥機制，血液循環(huán) DNA 檢測有助于動態(tài)檢測；如何確定檢測的 cut-off 值，如 C-met 的檢測方法和檢測值；是否可以耐藥后聯(lián)合免疫治療如 PD-1/PD-L1 抗體，這些問題都是目前解決耐藥的熱點并且研究均在進行中。
參考文獻
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（作者：周彩存 上海市肺科醫(yī)院）
