結(jié)直腸癌嚴(yán)重威脅人類健康
結(jié)直腸癌是人類主要惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率分別位于世界第3位和第4位。結(jié)直腸癌的發(fā)生具有家族聚集傾向，約1/3的患者有遺傳背景，5-6%的患者可確診為遺傳性結(jié)直腸癌。《NCCN臨床實(shí)踐指南》提出：所有的結(jié)直腸癌患者都應(yīng)該詢問家族史，疑似遺傳性結(jié)直腸癌的應(yīng)當(dāng)進(jìn)行相應(yīng)遺傳學(xué)檢測(cè)，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早診斷、早治療。
林奇綜合征是最常見的遺傳性結(jié)直腸癌
林奇綜合征（Lynch syndrome, LS）占全部結(jié)直腸癌的2-4%，又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌（HNPCC），是一種常見的染色體顯性遺傳模式的遺傳性結(jié)直腸癌，具有發(fā)生結(jié)直腸癌年齡較早和較其他腫瘤（包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胃癌等）的危險(xiǎn)較高的臨床特征。
林奇綜合征的分子診斷
LS主要分子基礎(chǔ)是DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）突變，從而導(dǎo)致大范圍微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI），90%以上的LS表現(xiàn)MSI，故MSI被看作LS的基因標(biāo)志。
《NCCN指南》和《遺傳性結(jié)直腸癌臨床診治和家系管理中國專家共識(shí)（2018）》均建議：林奇綜合征的基因檢測(cè)應(yīng)包括MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）和EPCAM基因。
MMR基因發(fā)生突變會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制過程中滑動(dòng)鏈與互補(bǔ)堿基出現(xiàn)的錯(cuò)配無法得到糾正，進(jìn)而產(chǎn)生以DNA微衛(wèi)星重復(fù)序列長度改變?yōu)樘卣鞯奈⑿l(wèi)星不穩(wěn)定，在關(guān)鍵編碼區(qū)域的MSI影響相關(guān)基因的信號(hào)傳導(dǎo)、凋亡、DNA修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)修飾，最終導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。MLH1、MSH2基因最易發(fā)生突變，占LS患者的90%。
上皮細(xì)胞黏附分子（EPCAM）基因3'端位于MSH2基因的上游，故其缺失會(huì)導(dǎo)致MSH2啟動(dòng)子甲基化，進(jìn)而使MSH2被沉默，是導(dǎo)致LS發(fā)生的另一個(gè)重要病因。EPCAM基因3'端缺失和MLH1或者M(jìn)SH2突變所致的LS患者發(fā)展成結(jié)直腸癌的概率相當(dāng)。EPCAM缺失終生患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)為75%（70歲）。
林奇綜合征相關(guān)基因檢測(cè)臨床意義
? 結(jié)直腸癌患者
(1) 查找致病原因，指導(dǎo)個(gè)性化醫(yī)療；
(2) 預(yù)測(cè)多發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)科學(xué)預(yù)防；
(3) 提示直系親屬遺傳風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)家系篩查。
? 結(jié)直腸癌患者親屬及健康人群
(1) 篩選風(fēng)險(xiǎn)人群，指導(dǎo)有效預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)；
(2) 降低非攜帶者的患病焦慮，提高攜帶者進(jìn)行預(yù)防和篩查的依從性。
林奇綜合征相關(guān)基因檢測(cè)適宜人群
? 腫瘤患者（符合下列任一項(xiàng)）
(1) 直系親屬確定攜帶遺傳性結(jié)直腸腫瘤基因致病突變；
(2) 有結(jié)直腸癌家族史；
(3) 臨床表現(xiàn)符合上述遺傳性結(jié)直腸腫瘤綜合征中的任何一種；
(4) 發(fā)病年齡低；
(5) 發(fā)生多處結(jié)腸息肉；
(6) MMR蛋白異常或MSI檢測(cè)結(jié)果為微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定。
? 正常人受檢者（符合下列任一項(xiàng)）
(1) 直系親屬確定攜帶遺傳性結(jié)直腸腫瘤基因致病突變；
(2) 直系親屬中有兩個(gè)及以上的結(jié)直腸癌患者；
(3) 直系親屬中多發(fā)包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的多種腫瘤；
(4) 關(guān)注自身健康的人群。
明志檢驗(yàn)提供林奇綜合征基因檢測(cè)服務(wù)項(xiàng)目，對(duì)MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM基因的全部外顯子及剪切區(qū)域進(jìn)行高通量測(cè)序，結(jié)合國際權(quán)威最新數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分析，全面分析受檢者基因突變情況，從而綜合評(píng)估受檢者患林奇綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。
